深圳湾实验室北京大学深圳研究生院李子刚尹丰AS“锍盐”稳定…(深圳湾实验室容易进吗)

创新点：深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院李子刚/尹丰以计算辅助的分子动力学模拟为出发点，理性指导稳定多肽递送系统的设计，发现利用仅含有九个氨基酸的“锍盐”关环稳定多肽即可实现新抗原肽的安全性高效递送。

关键词：advanced science，锍盐稳定多肽，递送系统，个性化免疫治疗，深圳湾实验室

分类：纳米；生物医学与健康

肿瘤新抗原疫苗的研发使得肿瘤的个性化免疫治疗成为可能。新抗原疫苗研发以mrna和多肽最为火热。然而作为抗原提呈、后续t细胞识别最直接的标志物，肿瘤新抗原肽的临床研究进展已经显著滞后于mrna疫苗。从根源分析不难发现，多肽自身的低免疫原性、有限的稳定性和穿膜能力，是限制新抗原肽疫苗研发的关键。尽管如此，相较于mrna，多肽疫苗仍有其独特的临床应用优势和广阔空间，例如多肽具有良好的生物安全性、丰富的可修饰位点，其合成路线成熟、成本可控、制剂稳定、存储条件温和，更便于市场监管等。

本研究瞄准新抗原肽在肿瘤免疫治疗中的临床应用限制，开发基于可逆“锍盐”关环的新颖多肽运载系统，用于免疫佐剂和肿瘤新抗原肽的共递送。首先，借助计算机辅助的模拟，解析核酸与“锍盐”关环多肽运载体互作的基本逻辑。研究发现多肽末端的fmoc、trp、序列中三个arg和侧链关环，在诱导纳米复合物组装以及维持复合物结构稳定时发挥关键作用。进一步，通过调整关环、序列顺序等筛选获得了可用于核酸佐剂cpg-抗原肽偶联物递送的多肽运载体m-cp。

在细胞水平证实，m-cp多肽运载体可高效携载cpg-ova进入免疫细胞。随后，运载体上“锍盐”中心被gsh还原并伴随纳米疫苗解体，纳米复合物内部药物被再次释放。内部抗原肽被加工提呈到apcs细胞表面。释放出的cpg进一步诱导下游免疫通路的活化。进一步的测序结果显示，纳米疫苗可在基因水平激活抗原提呈通路和tlr通路的活化，进一步扩大了抗原肽疫苗的免疫响应程度。

动物水平，纳米疫苗高效富集在小鼠淋巴结位置，并诱导了ova特异性cd8+t细胞应答。相较于pei运载系统，mcn-nps表现出更优异的ifn-γ+细胞免疫响应。在两种黑色素瘤预防模型和一种黑色素瘤治疗模型中，纳米疫苗高效抑制了黑色素瘤的肿瘤生长，并显著延长了小鼠的生存周期。其中在黑色素瘤皮下肿瘤预防模型中mcn-nps给药组小鼠肿瘤无复发生存期可达12个月。进一步，将模式抗原肽ova替换为小鼠结肠癌mc-38的新抗原肽adpgk后，重新制备的纳米疫苗可实现40% mc-38荷瘤小鼠皮下肿瘤的完全消退。

总之，本研究开发一款可用于新抗原肽和疫苗佐剂共递送的新型多肽纳米运载体平台。并且证实单一抗原肽在合适运载体的辅助下也可诱导强有效的免疫应答。该结果增强了研究者在肿瘤新抗原肽疫苗研发时的信心。而且研究过程中发现m-cp本身也可在一定上抑制肿瘤生长，表现出疫苗佐剂潜能。目前研究者已经获得了gmp级别的m-cp的多肽小试原料，正在积极推进m-cp的安全性评价和“锍盐”修饰多肽佐剂的研发。

wiley

论文信息：

sulfonium-stapled peptides-based neoantigen delivery system for personalized tumor immunotherapy and prevention

yaping zhang, leying jiang, siyong

huang, chenshan lian, huiting liang, yun xing, jianbo liu, xiaojing tian, zhihong liu, rui wang, yuhao an, fei lu, youdong pan, wei han, zigang li*, feng yin*

advanced science

doi: 10.1002/advs.202307754

advanced

science

期刊简介

advanced science 是wiley旗下创刊于2014年的优质开源期刊，发表材料科学、物理化学、生物医药、工程等各领域的创新成果与前沿进展。期刊为致力于最大程度地向公众传播科研成果，所有文章均可免费获取。被medline收录，pubmed可查。最新影响因子为17.521，中科院2021年sci期刊分区材料科学大类q1区、工程技术大类q1区。

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