清华大学深圳国际研究生院黄来强、马少华AS超级降解平台的搭建…(清华大学深圳国际研究生院)

创新点：清华大学深圳国际研究生院黄来强教授和马少华副教授团队利用细胞内固有的溶酶体降解方式，开发了一种基于纳米球的溶酶体靶向嵌合体（lytacs）降解系统，为肝癌的靶向治疗提供了有效的药物加载平台和模块化降解策略。这项研究通过构建新型纳米lytacs分子来实现细胞膜蛋白的降解。

关键词：纳米lytac

s分子，细胞膜蛋白降解，巨噬细胞调控，模块化降解，癌症靶向治疗

细胞对生命的重要性不言而喻，它们是有机体形态、结构、生理的基本单位，也是生命功能的基本单位。概括而言，细胞是生命活动的基本单位。蛋白的异常表达或聚集会引起细胞功能发生变化，这往往会导致疾病的发生，如神经退行性疾病、心脑血管疾病、自身免疫性疾病以及癌症等。针对靶蛋白的传统药物研发思路主要是通过封闭和阻断靶蛋白的活性位点来抑制蛋白相关的功能实现疾病的治疗。虽然经过几十年发展，已有很多靶向药物获批用于肿瘤临床治疗，但是传统药物开发策略面临如下问题：无法开发“不可成药”靶点，容易引起药物脱靶效应和不良反应，容易导致药物耐药，而基因干扰技术则存在“脱靶”风险高、发挥效应时间长导致细胞启动补偿机制等问题。为了解决小分子抑制剂和基因干扰技术所面临的问题，靶向蛋白降解（targeted protein degradation，tpd）应运而生，其主要是利用真核细胞中多种蛋白降解机制，通过靶向降解蛋白质阻碍其发挥功能的新技术。目前较为成熟的是基于泛素化-蛋白酶体系统降解途径的蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，protac）技术和基于内吞-溶酶体途径的溶酶体靶向嵌合体（lysosome-targeting chimera，lytac）技术。目前，protac技术主要是降解胞内蛋白，无法降解膜蛋白或胞外蛋白。lytacs分子是将靶蛋白的抗体、多肽、小分子通过化学键与细胞表面的溶酶体穿梭受体（lysosome-targeting receptor，ltr）结合形成“ltr-lytac-靶蛋白”三元复合物，复合物经网格蛋白介导内吞进入细胞内,并经囊泡运送到早期内体中。随着内体酸化，三元复合物中的ltr解离并回到细胞膜或高尔基体，lytac与靶蛋白的复合物被继续转运至溶酶体中降解。但是，目前的大多数lytac 分子只是通过单一靶向结合并降解目的蛋白，而生物体内很多生物功能是通过多条信号通路发挥作用的，单一的阻断一条通路无法实现抑制细胞功能的目的。

与以往的研究不同，该研究中揭示了以两亲性多肽为载体，通过对多肽修饰n乙酰半乳糖胺（galnac）实现多肽与肝细胞膜表面去唾液酸糖蛋白受体（asgpr）的结合，同时两亲性多肽的自组装产生了纳米球结构。研究团队利用该纳米颗粒与egfr抗体的交联成功实现了egfr靶向lytac分子的合成，并通过实验证实了galnac修饰的纳米球作为溶酶体靶向嵌合体的一部分，可以成功地内吞细胞膜表面的egfr蛋白并转运到溶酶体中降解。

以此平台为基础，研究者通过将cd24单链抗体与纳米球的交联成功完成了cd24蛋白降解体系的开发。通过该体系不仅实现了肝癌细胞表面cd24蛋白的降解，而且通过阻断cd24/siglec-10信号通路解除了巨噬细胞与肝癌细胞之间的免疫抑制，增强了巨噬细胞的吞噬能力。更重要的是，研究者通过该平台不仅实现了葡萄糖代谢抑制剂gox搭载的功能，更通过移植瘤模型证实了以cd24为靶点的lytac分子能够在体内降解cd24蛋白，并抑制体内肿瘤的生长。

该研究提出了以纳米载体为媒介的细胞膜和细胞外蛋白降解思路，完成了cd24靶点蛋白的降解，并进而实现了纳米颗粒靶向降解、载药和肝癌治疗的三重目标，探索了溶酶体靶向降解的治疗疾病的新方式。

wiley

论文信息：

nano-lytacs for degradation of membrane proteins and inhibition of cd24/siglec-10 signaling pathway

kun wang, albert yu, kewei liu, chunyan feng, yibo hou, jiawei chen, shaohua ma*, laiqiang huang*, xiaoyong dai*

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期刊简介

advanced science 是wiley旗下创刊于2014年的优质开源期刊，发表材料科学、物理化学、生物医药、工程等各领域的创新成果与前沿进展。期刊为致力于最大程度地向公众传播科研成果，所有文章均可免费获取。被medline收录，pubmed可查。最新影响因子为17.521，中科院2021年sci期刊分区材料科学大类q1区、工程技术大类q1区。

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